A microbiota intestinal contribui para a patogênese da anorexia nervosa em humanos e camundongos

Nature Microbiology volume 8, páginas 787–802 (2023)Cite este artigo

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A anorexia nervosa (AN) é um transtorno alimentar com alta mortalidade. Cerca de 95% dos casos são mulheres e tem uma prevalência populacional de cerca de 1%, mas falta tratamento baseado em evidências. A patogênese da AN provavelmente envolve genética e vários fatores ambientais, e uma microbiota intestinal alterada foi observada em indivíduos com AN usando sequenciamento de amplicons e coortes relativamente pequenas. Aqui investigamos se uma microbiota intestinal perturbada contribui para a patogênese da AN. A metagenômica e a metabolômica shotgun foram realizadas em amostras fecais e séricas, respectivamente, de uma coorte de 77 mulheres com AN e 70 mulheres saudáveis. Vários táxons bacterianos (por exemplo, espécies de Clostridium) foram alterados na AN e correlacionados com estimativas de comportamento alimentar e saúde mental. O viroma intestinal também foi alterado na AN, incluindo uma redução nas interações vírus-bactérias. Módulos funcionais bacterianos associados à degradação de neurotransmissores foram enriquecidos em AN e várias variantes estruturais em bactérias foram ligadas a características metabólicas da AN. A metabolômica sérica revelou um aumento nos metabólitos associados à redução da ingestão de alimentos (por exemplo, ácido indol-3-propiônico). As análises de inferência causal implicaram que os metabólitos bacterianos séricos estão potencialmente mediando o impacto de uma microbiota intestinal alterada no comportamento da AN. Além disso, realizamos o transplante de microbiota fecal de casos de AN para camundongos livres de germes sob alimentação com restrição de energia para espelhar o comportamento alimentar da AN. Descobrimos que o ganho de peso reduzido e a expressão gênica induzida no tecido hipotalâmico e adiposo estavam relacionados ao metabolismo energético e ao comportamento alimentar aberrantes. Nossos estudos 'ômicos' e mecanicistas implicam que um microbioma intestinal disruptivo pode contribuir para a patogênese da AN.

A anorexia nervosa (AN) é uma condição grave de saúde mental e transtorno alimentar caracterizada por imagem corporal distorcida, pensamentos obsessivos sobre comida, padrões ritualísticos de comportamento, incluindo redução da ingestão de alimentos, perda de peso corporal, aumento da atividade física e rigidez emocional1. A AN afeta principalmente mulheres em cerca de 95% dos casos e tem uma prevalência populacional de cerca de 1%2. Pode ser classificado em dois subtipos, o tipo restritivo comum (AN-RS) e o tipo compulsivo ou purgativo menos prevalente (AN-BP)1. Falta a base de evidências para o tratamento3 e embora o tratamento multidisciplinar especializado possa reduzir a mortalidade4, menos de metade dos casos de AN atingem a remissão completa5. A taxa de mortalidade agregada é estimada em 5,6% por década, muito superior à da população em geral6.

Apesar das pesquisas para determinar a etiologia da AN, ela continua sendo uma síndrome, ou seja, um conjunto de sintomas sem uma causa unificadora bem definida. Estudos com gêmeos relataram estimativas de herdabilidade de 50-60%7 e estudos de associação genômica identificaram oito loci genômicos mostrando correlações com transtornos psiquiátricos, atividade física e características metabólicas e antropométricas. Isto é independente das variantes comuns associadas ao índice de massa corporal8,9. No nível fisiopatológico, a AN é caracterizada por múltiplas alterações endócrinas10 e sinalização perturbada de neurotransmissores em diversas partes do cérebro11.

O trato digestivo humano contém conjuntos complexos de microrganismos que podem impactar o metabolismo, a imunidade e a neurobiologia do hospedeiro através de metabólitos e outras vias12. Isto pode incluir o eixo intestino-microbiota-cérebro, que pode afetar as funções cerebrais, incluindo a regulação do apetite, comportamento e emoções13. Por exemplo, o metabólito bacteriano caseinolítico peptidase B (ClpB), predominantemente produzido por enterobactérias, é um mimetizador antigênico do hormônio estimulador de α-melanócitos, que pode exercer efeitos anorexígenos .

Foi levantada a hipótese de que uma microbiota intestinal aberrante pode estar envolvida na patogênese da AN. Vários pequenos estudos que utilizaram sequenciamento de amplicon para caracterizar a microbiota intestinal em nível de gênero na AN foram publicados16,17,18,19, mostrando disbiose da microbiota bacteriana intestinal (ver Nota Suplementar 1). Além disso, em um modelo de anorexia em camundongos, foi demonstrado que alterações na microbiota intestinal estão associadas a alterações no comportamento alimentar e na expressão de neuropeptídeos hipotalâmicos20.