O inibidor da aldolase aldometanibe imita a privação de glicose para ativar a AMPK lisossomal
Nature Metabolism volume 4, páginas 1369–1401 (2022)Cite este artigo
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A atividade da proteína quinase ativada por 5'-adenosina monofosfato (AMPK) está inversamente correlacionada com a disponibilidade celular de glicose. Quando os níveis de glicose estão baixos, a enzima glicolítica aldolase não se liga à frutose-1,6-bifosfato (FBP) e, em vez disso, sinaliza para ativar a AMPK lisossomal. Aqui, mostramos que o bloqueio da ligação do FBP à aldolase com a pequena molécula aldometanibe ativa seletivamente o conjunto lisossômico da AMPK e tem efeitos metabólicos benéficos em roedores. Identificamos o aldometanibe em uma triagem de inibidores de aldolase e mostramos que ele impede a ligação da FBP à aldolase associada à v-ATPase e ativa a AMPK lisossomal, imitando assim um estado celular de privação de glicose. Em camundongos machos, o aldometanibe provoca um efeito de redução da glicose independente da insulina, sem causar hipoglicemia. O aldometanibe também alivia o fígado gorduroso e a esteatohepatite não alcoólica em roedores machos obesos. Além disso, o aldometanibe prolonga a vida útil e a saúde tanto em Caenorhabditis elegans quanto em camundongos. Tomados em conjunto, o aldometanibe imita e adota a via de ativação lisossômica da AMPK associada à privação de glicose para exercer funções fisiológicas e pode ter potencial como terapêutico para distúrbios metabólicos em humanos.
A AMPK é um controlador essencial da homeostase metabólica1,2,3. Compreende um complexo heterotrimérico de uma subunidade α catalítica e subunidades reguladoras β e γ, entre as quais a subunidade γ fornece sítios de ligação para os nucleotídeos reguladores de adenina AMP, ADP e ATP, cuja ocupação depende do AMP:ATP celular e Razões ADP:ATP4,5,6,7,8. Dependendo dos níveis de glicose celular, bem como dos estados de energia, a AMPK é regulada de maneira espaço-temporal hierárquica9,10,11,12. Sob níveis decrescentes de glicose e, portanto, de FBP, mas antes que a energia celular se torne limitada, a AMPK localizada no lisossoma é ativada através do eixo de ativação lisossomal . Neste eixo, a falta de FBP é diretamente detectada pela aldolase associada à H + -ATPase (v-ATPase) vacuolar da bomba de prótons lisossomal, que por sua vez bloqueia a subfamília V do receptor transitório do canal de cálcio localizado no retículo endoplasmático (ER) (TRPV). , convertendo baixa glicose celular em baixo sinal de cálcio no contato RE-lisossomo . O TRPV então interage com a v-ATPase, causando uma reconfiguração do complexo aldolase-v-ATPase, resultando na inibição da v-ATPase15. Assim, a AXIN utiliza v-ATPase e seu Ragulator associado (compreendendo cinco subunidades LAMTOR, LAMTOR1–5) como locais de ancoragem para amarrar a quinase B1 do fígado (LKB1), uma quinase a montante da AMPK . Isto leva à fosforilação da AMPK em Thr172 e à sua ativação. É importante ressaltar que a ativação lisossomal da AMPK ocorre in vivo em várias condições fisiológicas, como fome e restrição calórica14,17. Uma vez que os níveis de energia celular estão baixos, o aumento de AMP causa alterações alostéricas na AMPK, o que lhe permite formar um complexo com AXIN ligada a LKB1 no citosol, independentemente da via do lisossoma, levando à ativação do pool citosólico de AMPK, além do pool lisossomal9,16. No caso de estresse severo causado por condições como fome extrema e isquemia, a AMPK mitocondrial também é ativada, de maneira independente da AXIN9,18,19. Uma vez ativada, a AMPK fosforila diretamente múltiplos alvos para inibir o anabolismo e estimular o catabolismo, minimizando assim o consumo de ATP e estimulando a produção de ATP para manter a homeostase energética1,3. Por exemplo, as acetil-CoA carboxilases (ACC1 e ACC2) são substratos da AMPK para inibição da síntese de ácidos graxos e promoção da oxidação de ácidos graxos sob estresse de glicose/energia20. A AMPK também fosforila a proteína de ligação ao elemento regulador do esterol do fator de transcrição (SREBP) -1c para suprimir a síntese de ácidos graxos no nível transcricional . Além disso, a atividade da AMPK também contribui para a inibição do alvo do complexo de rapamicina 1 (TORC1) e, portanto, da síntese protéica pela fosforilação do complexo da esclerose tuberosa e da subunidade Raptor do TORC1 sob condições de privação de glicose . Além de bloquear processos anabólicos, a AMPK fosforila substratos como o membro 1 da família do domínio TBC1 (TBC1D1) para promover a captação de glicose no músculo esquelético24,25 para aumentar a glicólise26. Além disso, a AMPK promove a autofagia, seja através da fosforilação direta da autofagia tipo unc-51, ativando a quinase 1 e Beclin-1, ou através da inibição do complexo TORC1 . A AMPK também exerce um papel crítico na promoção da biogênese mitocondrial através da elevação dos níveis celulares de NAD+ para ativar as sirtuínas, promovendo assim a fosforilação oxidativa e maximizando a eficiência da produção de ATP30,31. Os papéis da AMPK na inibição de TORC1, iniciação da autofagia, elevação de NAD+ e ativação de sirtuínas foram todos implicados na longevidade32. Estas ações pleiotrópicas sugerem que a AMPK é um potencial alvo terapêutico para o tratamento de distúrbios metabólicos como diabetes e doença hepática gordurosa33,34,35.