Identificação de genes metabólicos da glutationa de um fungo dimórfico Talaromyces marneffei e seus padrões de expressão gênica sob diferentes condições ambientais

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13888 (2023) Citar este artigo

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Talaromyces marneffei é um patógeno fúngico humano que causa infecções oportunistas endêmicas, especialmente no Sudeste Asiático. Os principais fatores de virulência de T. marneffei são a capacidade de sobreviver ao calor e ao estresse oxidativo derivados do hospedeiro, e a capacidade de converter a morfologia de fungos ambientais em formas de levedura de fissão durante a infecção. O metabolismo da glutationa desempenha um papel essencial na resposta ao estresse e no desenvolvimento celular em vários organismos. No entanto, o papel do sistema glutationa em T. marneffei é indescritível. Aqui, identificamos os genes que codificam as principais enzimas associadas ao metabolismo da glutationa em T. marneffei, incluindo enzimas biossintéticas de glutationa (Gcs1 e Gcs2), glutationa peroxidase (Gpx1), glutationa redutase (Glr1) e uma família de glutationa S-transferase (Gst ). A pesquisa de homologia de sequências revelou uma extensa família de proteínas TmGst, composta por 20 TmGsts que podem ser divididas em várias classes. A análise de expressão revelou que as células nas fases de conídios, fungos e leveduras exibiram perfis de expressão distintos de genes relacionados à glutationa. Além disso, os genes TmGst foram altamente regulados positivamente em resposta ao peróxido de hidrogênio e à exposição a xenobióticos. Ao todo, nossas descobertas sugerem que T. marneffei regula transcricionalmente os genes da glutationa sob condições de estresse de uma maneira específica do tipo de célula. Este estudo pode auxiliar na compreensão do papel da glutationa no dimorfismo induzido termicamente e na resposta ao estresse.

A talaromicose é causada por Talaromyces marneffei, um patógeno fúngico oportunista emergente endêmico em países das zonas tropicais e subtropicais da Ásia, como China, Taiwan, Hong Kong, Tailândia, Laos, Vietnã e nordeste da Índia1,2,3. Os ecossistemas dessas áreas geralmente estão associados à alta umidade, o que poderia promover a expansão do reservatório de fungos no ambiente4. Em áreas endêmicas, existem aproximadamente mais de 173.000 casos de talaromicose, com 4.900 mortes associadas ocorrendo anualmente4. Talaromyces marneffei infecta principalmente indivíduos imunocomprometidos, e as infecções estão altamente interligadas com pessoas que vivem em áreas rurais pobres, onde estão expostas a culturas, gado e solos. Na verdade, o risco de desenvolver talaromicose era 70-90% maior nos agricultores do que nos não agricultores5. Globalmente, a talaromicose está associada a elevada mortalidade e morbilidade, e os factores predisponentes estão intrinsecamente ligados ao enfraquecimento do sistema imunitário.

T. marneffei é um fungo dimórfico térmico que cresce como hifas filamentosas em temperaturas ambientais (25 °C) e sofre mudança morfológica para a forma de levedura na temperatura do corpo humano (37 °C)6. Os conídios, os esporos assexuados infecciosos do ambiente, podem ser inalados para os pulmões de um paciente e subsequentemente engolfados por macrófagos alveolares, onde os conídios mudam para células de levedura patogênicas e causam infecção7,8. Dentro dos macrófagos, T. marneffei cresce como uma levedura de fissão, mas no ambiente extracelular aparecerá como uma célula de levedura semelhante a um artroconídio. Os mecanismos que controlam o dimorfismo ainda são pouco compreendidos. Vários fatores envolvidos na morfogênese e na transição de fase foram parcialmente identificados9,10. Por exemplo, esses fatores estão relacionados à regulação transcricional, à sinalização da proteína G e às quinases11. Portanto, mais estudos são urgentemente necessários para identificar os principais reguladores que orquestram o processo de mudança dimórfica.

Um dos principais fatores patogênicos é o sistema antioxidante. Durante a infecção, as células imunes do hospedeiro geram espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) para matar patógenos invasores12,13,14,15. Em resposta ao estresse oxidativo derivado do hospedeiro, T. marneffei ativa a via de sinalização MAPK e vários fatores de transcrição para gerar proteínas antioxidantes, que em última análise são usadas para neutralizar as ROS/RNS16 geradas pelo hospedeiro. Essas moléculas antioxidantes incluem superóxido dismutase (sodA), catalase-peroxidase (cpeA) e glutationa peroxidase (gpx1) que são reguladas positivamente na forma de levedura patogênica17,18,19. Demonstrou-se que sodA e cpeA estavam elevados 2 horas após serem fagocitados . Além disso, o mutante de deleção cpeA apresentou tolerância diminuída ao peróxido de hidrogênio, sugerindo seu papel antioxidante neste fungo18. Esses estudos pioneiros indicaram que os sistemas antioxidantes contribuem significativamente para a capacidade deste fungo de sobreviver dentro do macrófago hospedeiro e, portanto, para o sucesso de T. marneffei na patogênese.